cognitive decline; gene expression; senescence; therapies; transcriptional age
Abstract :
[en] The increase in life expectancy has caused a rise in age-related brain disorders. Although brain rejuvenation is a promising strategy to counteract brain functional decline, systematic discovery methods for efficient interventions are lacking. A computational platform based on a transcriptional brain aging clock capable of detecting age- and neurodegeneration-related changes is developed. Applied to neurodegeneration-positive samples, it reveals that neurodegenerative disease presence and severity significantly increase predicted age. By screening 43840 transcriptional profiles of chemical and genetic perturbations, it identifies 453 unique rejuvenating interventions, several of which are known to extend lifespan in animal models. Additionally, the identified interventions include drugs already used to treat neurological disorders, Alzheimer's disease among them. A combination of compounds predicted by the platform reduced anxiety, improved memory, and rejuvenated the brain cortex transcriptome in aged mice. These results demonstrate the platform's ability to identify brain-rejuvenating interventions, offering potential treatments for neurodegenerative diseases.
Disciplines :
Life sciences: Multidisciplinary, general & others
Author, co-author :
Santamaria, Guillem ; Luxembourg Centre for Systems Biomedicine (LCSB), University of Luxembourg, 6 Avenue du Swing, Esch-Belval Esch-sur-Alzette, 4367, Luxembourg
Iglesias, Cristina; Centro de Investigación en Medicina Molecular y Enfermedades Crónicas (CIMUS), University of Santiago de Compostela (USC), Instituto de Investigación Sanitaria (IDIS), Campus Vida Avenida Barcelona, s/n, Santiago de Compostela, 15782, Spain
Jung, Sascha; CIC bioGUNE-BRTA (Basque Research and Technology Alliance), Bizkaia Technology Park, 801 Building, Derio, 48160, Spain
Arcos Hodar, Javier; CIC bioGUNE-BRTA (Basque Research and Technology Alliance), Bizkaia Technology Park, 801 Building, Derio, 48160, Spain
Nogueiras, Ruben; Centro de Investigación en Medicina Molecular y Enfermedades Crónicas (CIMUS), University of Santiago de Compostela (USC), Instituto de Investigación Sanitaria (IDIS), Campus Vida Avenida Barcelona, s/n, Santiago de Compostela, 15782, Spain
DEL SOL MESA, Antonio ; University of Luxembourg ; CIC bioGUNE-BRTA (Basque Research and Technology Alliance), Bizkaia Technology Park, 801 Building, Derio, 48160, Spain ; IKERBASQUE, Basque Foundation for Science, Bilbao, 48013, Spain
External co-authors :
yes
Language :
English
Title :
A Machine-Learning Approach Identifies Rejuvenating Interventions in the Human Brain.
Xunta de Galicia Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas Centro de Investigación Biomédica en Red-Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición H2020 European Research Council Ministerio de Ciencia e Innovación Government of Canada Fonds National de la Recherche Luxembourg
World Health Organization T. Aging and Health, 2024, https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/ageing-and-health (accessed: October 2024).
T. Niccoli, L. Partridge, Curr. Biol. 2012, 22, R741.
GBD 2019 Diseases and Injuries Collaborators, Lancet 2020, 396, 1160.
A. Y. Chang, V. F. Skirbekk, S. Tyrovolas, N. J. Kassebaum, J. L. Dieleman, Lancet Public Health 2019, 4, 159.
J. D. Steinmetz, K. M. Seeher, N. Schiess, E. Nichols, B. Cao, C. Servili, V. Cavallera, E. Cousin, H. Hagins, M. E. Moberg, M. L. Mehlman, Y. H. Abate, J. Abbas, M. A. Abbasi, M. Abbasian, H. Abbastabar, M. Abdelmasseh, M. Abdollahi, M. Abdollahi, M.-A. Abdollahifar, R. Abd-Rabu, D. M. Abdulah, A. Abdullahi, A. Abedi, V. Abedi, R. A. Abeldano Zuniga, H. Abidi, O. Abiodun, R. G. Aboagye, H. Abolhassani, et al., Lancet Neurol. 2024, 23, 344.
M. K. Foret, C. Orciani, L. A. Welikovitch, C. Huang, A. C. Cuello, Commun. Biol. 2024, 7, 861 (2024).
A. Salminen, K. Kaarniranta, A. Kauppinen, J. Mol. Med. 2020, 98, 633.
E. A. Newcombe, J. Camats-Perna, M. L. Silva, N. Valmas, T. J. Huat, R. Medeiros, J. Neuroinflammation 2018, 15, 276.
P. T. Nelson, E. Head, F. A. Schmitt, P. R. Davis, J. H. Neltner, G. A. Jicha, E. L. Abner, C. D. Smith, L. J. Van Eldik, R. J. Kryscio, S. W. Scheff, Acta Neuropathol. 2011, 121, 571.
A. A. Podtelezhnikov, K. Q. Tanis, M. Nebozhyn, W. J. Ray, D. J. Stone, A. P. Loboda, PLoS One 2011, 6, 29610.
S. Christman, C. Bermudez, L. Hao, B. A. Landman, B. Boyd, K. Albert, N. Woodward, S. Shokouhi, J. Vega, P. Andrews, W. D. Taylor, Transl Psychiatry 2020, 10, 317.
W.-C. T. Ageing, Nature 2016, 539, 180.
G. Bieri, A. B. Schroer, S. A. Villeda, Nat. Neurosci. 2023, 26, 379.
M. Xu, J. Y. Zhu, X. D. Liu, M. Y. Luo, N. J. Xu, Transl Neurodegener 2021, 10, 2021.
A. Herring, Y. Münster, J. Metzdorf, B. Bolczek, S. Krüssel, D. Krieter, I. Yavuz, F. Karim, C. Roggendorf, A. Stang, Y. Wang, D. M. Hermann, S. Teuber-Hanselmann, K. Keyvani, Neurobiol Dis 2016, 94, 44.
L. Katsimpardi, N. K. Litterman, P. A. Schein, C. M. Miller, F. S. Loffredo, G. R. Wojtkiewicz, J. W. Chen, R. T. Lee, A. J. Wagers, L. L. Rubin, Science 1979, 344, 630.
S. A. Villeda, K. E. Plambeck, J. Middeldorp, J. M. Castellano, K. I. Mosher, J. Luo, L. K. Smith, G. Bieri, K. Lin, D. Berdnik, R. Wabl, J. Udeochu, E. G. Wheatley, B. Zou, D. A. Simmons, X. S. Xie, F. M. Longo, T. Wyss-Coray, Nat. Med. 2014, 20, 659.
B. M. Brown, J. Peiffer, S. R. Rainey-Smith, Ageing Res. Rev. 2018, 50, 9.
S. Gillette-Guyonnet, B. Vellas, Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 2008, 11, 686.
P. Zhang, Y. Kishimoto, I. Grammatikakis, K. Gottimukkala, R. G. Cutler, S. Zhang, K. Abdelmohsen, V. A. Bohr, J. Misra Sen, M. Gorospe, M. P. Mattson, Nat. Neurosci. 2019, 22, 719.
R. S. Turner, R. G. Thomas, S. Craft, C. H. van Dyck, J. Mintzer, B. A. Reynolds, J. B. Brewer, R. A. Rissman, R. Raman, P. S. Aisen, J. Mintzer, B. A. Reynolds, J. Karlawish, D. Galasko, J. Heidebrink, N. Aggarwal, N. Graff-Radford, M. Sano, R. Petersen, K. Bell, R. Doody, A. Smith, C. Bernick, A. Porteinsson, P. Tariot, R. Mulnard, A. Lerner, L. Schneider, J. Burns, M. Raskind, et al., Neurology 2015, 85, 1383.
M. Ximerakis, K. M. Holton, R. M. Giadone, C. Ozek, M. Saxena, S. Santiago, X. Adiconis, D. Dionne, L. Nguyen, K. M. Shah, J. M. Goldstein, C. Gasperini, I. A. Gampierakis, S. L. Lipnick, S. K. Simmons, S. M. Buchanan, A. J. Wagers, A. Regev, J. Z. Levin, L. L. Rubin, Nat. Aging. 2023, 3, 327.
S. L. McGee, H. M. Epigenetics, Trends in Endocrinol. Metabolism. 2019, 30, 636.
V. Izquierdo, V. Palomera-ávalos, M. Pallàs, C. Griñán-Ferré, Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 1453.
K. C. McGee, J. Sullivan, J. Hazeldine, L. J. Schmunk, D. E. Martin-Herranz, T. Jackson, J. M. Lord, Geroscience 2024, 46, 4333.
E. Lee, N. Carreras-Gallo, L. Lopez, L. Turner, A. Lin, T. L. Mendez, H. Went, A. Tomusiak, E. Verdin, M. Corley, L. Ndhlovu, R. Smith, V. B. Dwaraka, Aging 2024, 16, 3088.
Y. Shen, S. Zaballa, X. Bech, A. Sancho-Balsells, I. Rodriguez-Navarro, C. Cifuentes-Diaz, G. Seyit-Bremer, S.H. Chun, T. Straub, J. Abante, I. Merino-Valverde, L. Richart, V. Gupta, H. Li, Cell Stem Cell 2024, 31, 1741.
A. Huyghe, A. Trajkova, F. Lavial, Trends Cell Biol. 2024, 34, 255.
A. P. Singh, R. Singh, S. S. Verma, V. Rai, C. H. Kaschula, P. Maiti, S. C. Gupta, Med. Res. Reviews 2019, 39, 1851.
J. J. Martínez-Magaña, J. Hurtado-Soriano, N. A. Rivero-Segura, J. L. Montalvo-Ortiz, P. Garcia-delaTorre, K. Becerril-Rojas, J. C. Gomez-Verjan, Arch. Med. Res. 2024, 55, 135203033.
L. Kananen, S. Marttila, T. Nevalainen, L. Kummola, I. Junttila, N. Mononen, M. Kähönen, O. T. Raitakari, A. Hervonen, M. Jylhä, T. Lehtimäki, M. Hurme, J. Jylhävä, Age (Omaha) 2016, 38, 1741.
J. Jylhävä, N. L. Pedersen, H. S. B. A. Predictors, EBioMedicine. 2017, 21, 29.
C. G. Bell, R. Lowe, P. D. Adams, A. A. Baccarelli, S. Beck, J. T. Bell, B. C. Christensen, V. N. Gladyshev, B. T. Heijmans, S. Horvath, T. Ideker, J.-P. J. Issa, K. T. Kelsey, R. E. Marioni, W. Reik, C. L. Relton, L. C. Schalkwyk, A. E. Teschendorff, W. Wagner, K. Zhang, V. K. Rakyan, Genome Biol. 2019, 20, 249 (2019).
M. E. Levine, A. T. Lu, A. Quach, B. H. Chen, T. L. Assimes, S. Bandinelli, L. Hou, A. A. Baccarelli, J. D. Stewart, Y. Li, E. A. Whitsel, J. G. Wilson, A. P. Reiner, A. Aviv, K. Lohman, Y. Liu, L. Ferrucci, S. Horvath, Aging 2018, 10, 573.
K. L. Thrush, D. A. Bennett, C. Gaiteri, S. Horvath, C. H. V. Dyck, A. T. Higgins-Chen, M. E. Levine, Aging 2022, 14, 5641.
F. Grodstein, B. Lemos, L. Yu, H.-U. Klein, A. Iatrou, A. S. Buchman, G. L. Shireby, J. Mill, J. A. Schneider, P. L. De Jager, D. A. Bennett, Neurobiol. Dis. 2022, 157, 105428.
A. M. Plesa, S. Jung, H. H. Wang, F. Omar, M. Shadpour, D. C. Buentello, M. C. Perez-Matos, N. Horwitz, G. Cai, Z. Ngian, C. V. de Magalhaes, A. J. Wagers, W. B. Mair, A. del Sol, G. M. Church, bioRxiv 2023, 45, 580.
R. J. Hodes, N. Buckholtz, Expert Opin. Ther. Targets 2016, 20, 389.
J. Lonsdale, J. Thomas, M. Salvatore, R. Phillips, E. Lo, S. Shad, R. Hasz, G. Walters, F. Garcia, N. Young, B. Foster, M. Moser, E. Karasik, B. Gillard, K. Ramsey, S. Sullivan, J. Bridge, H. Magazine, J. Syron, J. Fleming, L. Siminoff, H. Traino, M. Mosavel, L. Barker, S. Jewell, D. Rohrer, D. Maxim, D. Filkins, P. Harbach, E. Cortadillo, et al., Nat. Genet. 2013, 45, 580.
J. A. Miller, A. Guillozet-Bongaarts, L. E. Gibbons, N. Postupna, A. Renz, A. E. Beller, S. M. Sunkin, L. Ng, S. E. Rose, K. A. Smith, A. Szafer, C. Barber, D. Bertagnolli, K. Bickley, K. Brouner, S. Caldejon, M. Chapin, M. L. Chua, N. M. Coleman, E. Cudaback, C. Cuhaciyan, R. A. Dalley, N. Dee, T. Desta, T. A. Dolbeare, N. I. Dotson, M. Fisher, N. Gaudreault, G. Gee, T. L. Gilbert, et al., Elife 2017, 6, 31126.
L. Collado-Torres, E. E. Burke, A. Peterson, J. Shin, R. E. Straub, A. Rajpurohit, S. A. Semick, W. S. Ulrich, A. J. Price, C. Valencia, R. Tao, A. Deep-Soboslay, T. M. Hyde, J. E. Kleinman, D. R. Weinberger, A. E. Jaffe, Neuron 2019, 103, 203.
A. E. Jaffe, R. E. Straub, J. H. Shin, R. Tao, Y. Gao, L. Collado-Torres, T. Kam-Thong, H. S. Xi, J. Quan, Q. Chen, C. Colantuoni, W. S. Ulrich, B. J. Maher, A. Deep-Soboslay, A. J. Cross, N. J. Brandon, J. T. Leek, T. M. Hyde, J. E. Kleinman, D. R. Weinberger, Nat. Neurosci. 2018, 21, 1117.
M. Signorelli, V. Vinciotti, E. C. Wit, BMC Bioinformatics 2016, 17, 2016.
G. Saher, Annu. Rev. Neurosci. 2023, 10, 59.
K. Huang, H. Gong, J. Guan, L. Zhang, C. Hu, W. Zhao, L. Huang, W. Zhang, P. Kim, X. Zhou, Nucleic Acids Res. 2023, 51, 580.
A. Subramanian, R. Narayan, S. M. Corsello, D. D. Peck, T. E. Natoli, X. Lu, J. Gould, J. F. Davis, A. A. Tubelli, J. K. Asiedu, D. L. Lahr, J. E. Hirschman, Z. Liu, M. Donahue, B. Julian, M. Khan, D. Wadden, I. C. Smith, D. Lam, A. Liberzon, C. Toder, M. Bagul, M. Orzechowski, O. M. Enache, F. Piccioni, S. A. Johnson, N. J. Lyons, A. H. Berger, A. F. Shamji, A. N. Brooks, et al., Cell 2017, 171, 1437e17.
H. Minami, Y. Fujiwara, K. Muro, M. Sato, A. Moriya, Cancer Chemother. Pharmacol. 2019, 84, 337.
D. J. W. Lee, A. H. Kuerec, A. B. Maier, Lancet Healthy Longev 2024, 5, 152.
C. V. Rao, A. S. Asch, D. J. J. Carr, H. Y. Yamada, Aging Cell 2019, 19, 13109.
K. Yu, L. Toral-Barza, C. Shi, W.-G. Zhang, J. Lucas, B. Shor, J. Kim, J. Verheijen, K. Curran, D. J. Malwitz, D. C. Cole, J. Ellingboe, S. Ayral-Kaloustian, T. S. Mansour, J. J. Gibbons, R. T. Abraham, P. Nowak, A. Zask, Cancer Res. 2009, 69, 6232.
H. H. Leuchte, J. Behr, Expert Review in Cardiovascuolar Therapy 2005, 3, 215.
R. Du, C. Huang, K. Liu, X. Li, Z. Dong, Mol. Cancer 2021, 20, 15.
M. R. Baer, C. Gambacorti-passerini, J. Mccloskey, Y. Minami, C. Papayannidis, JAMA, J. Am. Med. Assoc. 2024, 331, 1814.
H. Xu, M. Di Antonio, S. McKinney, V. Mathew, B. Ho, N. J. O'Neil, N. D. Santos, J. Silvester, V. Wei, J. Garcia, F. Kabeer, D. Lai, P. Soriano, J. Banáth, D. S. Chiu, D. Yap, D. D. Le, F. B. Ye, A. Zhang, K. Thu, J. Soong, S.-C. Lin, A. H. C. Tsai, T. Osako, T. Algara, D. N. Saunders, J. Wong, J. Xian, M. B. Bally, J. D. Brenton, et al., Nat. Commun. 2017, 8, 14432.
S. D. Zabludoff, C. Deng, M. R. Grondine, A. M. Sheehy, S. Ashwell, B. L. Caleb, S. Green, H. R. Haye, C. L. Horn, J. W. Janetka, D. Liu, E. Mouchet, S. Ready, J. L. Rosenthal, C. Queva, G. K. Schwartz, K. J. Taylor, A. N. Tse, G. E. Walker, A. M. White, Mol. Cancer Ther. 2008, 7, 2955.
X. Zhao, W. Sun, W. M. Puszyk, S. Wallet, S. Hochwald, K. Robertson, C. Liu, Tumor Biology. 2017, 39, 1010428317699120
D. Barardo, D. Thornton, H. Thoppil, M. Walsh, S. Sharifi, S. Ferreira, A. Anzic, M. Fernandes, P. Monteiro, T. Grum, R. Cordeiro, E. A. De-Souza, A. Budovsky, N. Araujo, J. Gruber, M. Petrascheck, V. E. Fraifeld, A. Zhavoronkov, A. Moskalev, J. P. de Magalhães, Aging Cell 2017, 16, 594.
F. Matteini, S. Montserrat-Vazquez, M. C. Florian, FEBS Lett. 2024, 598, 2776.
C. López-Otín, M. A. Blasco, L. Partridge, M. Serrano, G. Kroemer, Cell 2013, 153, 1194.
S. Di Benedetto, L. Müller, E. Wenger, S. Düzel, G. Pawelec, Neurosci Biobehav Rev. 2017, 75, 114.
N. Vitorakis, C. Piperi, Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 7339.
K. Wang, H. Liu, Q. Hu, L. Wang, J. Liu, Z. Zheng, W. Zhang, J. Ren, F. Zhu, G. Liu, Signal Transduct Target Ther. 2022, 7, 374.
F. Sesti, A. Bortolami, in Factors Affecting Neurological Aging (Eds: C R. Martin, R. Victor, R. R. Preedy), Academic Press, New York, NY 2021, pp. 237-245.
Y. C. Martin, J. L. Kofron, L. M. Traphagen, J. Med. Chem. 2002, 45, 4350.
F. Caraci, G. Pappalardo, L. Basile, A. Giuffrida, A. Copani, R. Tosto, A. Sinopoli, M. L. Giuffrida, E. Pirrone, F. Drago, R. Pignatello, S. Guccione, Eur. J. Pharmacol. 2015, 764, 256.
H. Park, K.-M. Han, H. Jeon, J.-S. Lee, H. Lee, S. G. Jeon, J.-H. Park, Y. G. Kim, Y. Lin, Y.-H. Lee, Y. H. Jeong, H.-S. Hoe, Cells 2020, 9, 1982.
A. Y. Berman, R. A. Motechin, M. Y. Wiesenfeld, M. K. Holz, NPJ Precis Oncol. 2017, 1, 35.
A. Zia, T. Farkhondeh,.-PA. M., S. Samarghandian, Biomed. Pharmacother. 2021, 134, 111119.
C. Niederau, S. Bhargava, R. S. Kramman, J. Jankowski, R. B. Craveiro, M. Wolf, Sci Rep. 2022, 14970.
Y. Zhou, Y. Zhang, D. Zhao, X. Yu, X. Shen, Y. Zhou, S. Wang, Y. Qiu, Y. Chen, F. Zhu, Nucleic Acids Res. 2024, 52, D1465.
J. Guan, G. Wang, J. Wang, Z. Zhang, Y. Fu, L. Cheng, G. Meng, Y. Lyu, J. Zhu, Y. Li, Y. Wang, S. Liuyang, B. Liu, Z. Yang, H. He, X. Zhong, Q. Chen, X. Zhang, S. Sun, W. Lai, Y. Shi, L. Liu, L. Wang, C. Li, S. Lu, H. Deng, Nature 2022, 605, 325.
R. M. Angell, F. L. Atkinson, M. J. Brown, T. T. Chuang, J. A. Christopher, M. Cichy-Knight, A. K. Dunn, K. E. Hightower, S. Malkakorpi, J. R. Musgrave, M. Neu, P. Rowland, R. L. Shea, J. L. Smith, D. O. Somers, S. A. Thomas, G. Thompson, R. Wang, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 1296.
K. S. Abdelrahman, H. A. Hassan, S. A. Abdel-Aziz, A. A. Marzouk, A. Narumi, H. Konno, M. Abdel-Aziz, Pharmacol. Rep. 2021, 73, 405.
L. Prut, C. Belzung, Eur. J. Pharmacol. 2003, 463, 3.
L. M. Lueptow, J. Visualized Experiments 2017, e55718.
A. Liberzon, C. Birger, H. Thorvaldsdóttir, M. Ghandi, J. P. Mesirov, P. Tamayo, Cell Syst 2015, 1, 417.
T. Tabula, M. Consortium, Nature 2020, 583, 590.
J. J. Martínez-Magaña, J. H. Krystal, M. J. Girgenti, D. L. Nunez-Rios, S. T. Nagamatsu, D. E. Andrade-Brito, medRxiv 2023, 23288765.
X. Ren, P. F. Kuan, PLoS One 2020, 15, 0237006.
H. Qi, H. Zhao, E. Li, X. Lu, N. Yu, J. Liu, J. Han, Aging Cell 2025, 24, 14471.
H. M. Chow, K. Herrup, Nat. Rev. Neurosci. 2015, 16, 672.
M. T. Buckley, E. D. Sun, B. M. George, L. Liu, N. Schaum, L. Xu, J. M. Reyes, M. A. Goodell, I. L. Weissman, T. Wyss-Coray, T. A. Rando, A. Brunet, Nat. Aging 2023, 3, 121.
P. V. Kharchenko, L. Silberstein, D. T. Scadden, Nat. Methods 2014, 11, 740.
A. Elobeid, S. Libard, M. Leino, S. N. Popova, I. Alafuzoff, J. Neuropathol Exp. Neurol. 2016, 75, 316.
R. E. Mrak, W. S. T. Griffin, D. I. Graham, J Neuropathol Exp Neurol. 1997, 56, 1269.
S. Horvath, Genome Biol. 2013, 14, R115.
A. Leparulo, M. Bisio, N. Redolfi, T. Pozzan, S. Vassanelli, C. Fasolato, Cells 2022, 11, 238.
S. Ji, M. Xiong, H. Chen, Y. Liu, L. Zhou, Y. Hong, M. Wang, C. Wang, X. Fu, X. Sun, Signal Transduct Target Ther 2023, 8, 116.
K. Jin, Z. Yao, C. T. J. van Velthoven, E. S. Kaplan, K. Glattfelder, S. T. Barlow, G. Boyer, D. Carey, T. Casper, A. B. Chakka, R. Chakrabarty, M. Clark, M. Departee, M. Desierto, A. Gary, J. Gloe, J. Goldy, N. Guilford, J. Guzman, D. Hirschstein, C. Lee, E. Liang, T. Pham, M. Reding, K. Ronellenfitch, A. Ruiz, J. Sevigny, N. Shapovalova, L. Shulga, J. Sulc, bioRxiv 2023, 550355.
X. Wen, Z. Luo, W. Zhao, R. Calandrelli, T. C. Nguyen, X. Wan, J. L. Charles Richard, S. Zhong, Nature 2024, 628, 648.
J.-F. Chien, H. Liu, B.-A. Wang, C. Luo, A. Bartlett, R. Castanon, N. D. Johnson, J. R. Nery, J. Osteen, J. Li, J. Altshul, M. Kenworthy, C. Valadon, M. Liem, N. Claffey, C. O'Connor, L. A. Seeker, J. R. Ecker, M. M. Behrens, E. A. Mukamel, Neuron 2024, 112, 2524
Y. Kim, J. S. Lee, Y. H. Joo, Transl Psychiatry 2020, 10, 156.
X. Zhang, X. He, Q. Li, X. Kong, Z. Ou, L. Zhang, Z. Gong, D. Long, J. Li, M. Zhang, W. Ji, W. Zhang, L. Xu, A. Xuan, Stem Cell Rep. 2017, 8, 1256.
A. E. Budson, B. H. Price, N. Engl. J. Med. 2005, 352, 692.
X. Gao, T. Geng, M. Jiang, N. Huang, Y. Zheng, D. W. Belsky, T. Huang, Nat. Commun. 2023, 14, 2277.
B. Pereira, F. P. Correia Alves, I. A. Alves, M. Costa, M. Gameiro, A. P. Martins, J. A. Saraiva, Ageing Res. Rev. 2024, 95, 1568.
J. A. Goldman, K. D. Poss, Nat. Rev. Genet. 2020, 21, 511.
C. Jopling, S. Boue, J. C. I. Belmonte, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2011, 12, 79.
A. D. Yücel, V. N. Gladyshev, Nat. Commun. 2024, 15, 1941.
S. Deng, H. Xie, B. Xie, Stem. Cell Res. Ther. 2025, 16, 176.
D. A. Bennett, A. S. Bichman, P. A. Boyle, L. L. Barnes, R. S. Wilson, J. A. Schneider, J. Alzheimers Disease 2018, 64, S161.
M. Allen, M. M. Carrasquillo, C. Funk, B. D. Heavner, F. Zou, C. S. Younkin, J. D. Burgess, H.-S. Chai, J. Crook, J. A. Eddy, H. Li, B. Logsdon, M. A. Peters, K. K. Dang, X. Wang, D. Serie, C. Wang, T. Nguyen, S. Lincoln, K. Malphrus, G. Bisceglio, M.a Li, T. E. Golde, L. M. Mangravite, Y. Asmann, N. D. Price, R. C. Petersen, N. R. Graff-Radford, D. W. Dickson, S. G. Younkin, et al., Sci. Data 2016, 3, 160089.
M. Wang, N. D. Beckmann, P. Roussos, E. Wang, X. Zhou, Q. Wang, C. Ming, R. Neff, W. Ma, J. F. Fullard, M. E. Hauberg, J. Bendl, M. A. Peters, B. Logsdon, P. Wang, M. Mahajan, L. M. Mangravite, E. B. Dammer, D. M. Duong, J. J. Lah, N. T. Seyfried, A. I. Levey, J. D. Buxbaum, M. Ehrlich, S. Gandy, P. Katsel, V. Haroutunian, E. Schadt, B. Zhang, Sci. Data 2018, 5, 180185.
Y. Hao, T. Stuart, M. H. Kowalski, S. Choudhary, P. Hoffman, A. Hartman, A. Srivastava, G. Molla, S. Madad, C. Fernandez-Granda, R. Satija, Nat. Biotechnol. 2024, 42, 293.
C. S. McGinnis, L. M. Murrow, G. Z. J. DoubletFinder, Cell Syst 2019, 8, 329.
J. Chen, E. Behnam, J. Huang, M. F. Moffatt, D. J. Schaid, L. Liang, X. Lin, BMC Genomics 2017, 18, 413 (2017).
J. T. Leek, W. E. Johnson, H. S. Parker, A. E. Jaffe, J. D. Storey, Bioinformatics 2012, 28, 882.
T. Fryda, E. LeDell, N. Gill, S. Aiello, A. Fu, A. Candel, C. Click, T. Kraljevic, T. Nykodym, P. Aboyoun, M. Kurka, M. Malohlava, S. Poirier, W. Wong, h2o, R Interface for the “H2O” Scalable Machine Learning Platform R package version 3.46.0.2, 2024, https://www.github.com/h2oai/h2o-3 (accessed: August 2024).
E. Persson, M. Castresana-Aguirre, D. Buzzao, D. Guala, E. L. L. Sonnhammer, J. Mol. Biol. 2021, 433, 166835.
M. Carlson, org.Hs.eg.db: Genome wide annotation for Human. R package version 3.17.0. Published online 2023.
Y. Cao, A. Charisi, L. C. Cheng, T. Jiang, T. Girke, Bioinformatics 2008, 24, 1733.
A. Kassambara, rstatix: Pipe-Friendly Framework for Basic Statistical Tests R package version 0.7.2, 2023, https://www.cran.r-project.org/package=rstatix (accessed: October 2024).
A. Dobin, C. A. Davis, F. Schlesinger, J. Drenkow, C. Zaleski, S. Jha, P. Batut, M. Chaisson, T. R. Gingeras, Bioinformatics 2013, 29, 15.
Y. Liao, G. K. Smyth, S. W. FeatureCounts, Bioinformatics 2014, 30, 923.
M. I. Love, W. Huber, S. Anders, Genome Biol. 2014, 15, 550.
C. Ahlmann-Eltze, W. Huber, Bioinformatics 2020, 36, 5701.
