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Doctoral thesis (Dissertations and theses)
Sequenz und Sequenz-Struktur Vergleiche und deren Anwendung für die Struktur- und Funktionsvorhersage von Proteinen
Schneider, Reinhard
1994
 

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Abstract :
[de] Zusammenfassung der Inaugural-Dissertation Name: Reinhard Schneider Titel: Sequenz und Sequenz-Struktur Vergleiche und deren Anwendung für die Struktur- und Funktionsvorhersage von Proteinen Betreuer: Prof. Dr. K. C. Holmes (MPI für medizinische Forschung, Heidelberg) Durch die sogenannten Genomprojekte wird es in den nächsten Jahren zu einer enormen Vergrößerung der biologischen Sequenzdatenbanken kommen. Eine unabdingbare Voraussetzung zur Nutzung dieses Rohmaterials stellt dabei die Analyse dieser Sequenzdaten mit Hilfe rechnergestützter Methoden dar. Eines der Hauptanwendungsgebiete von Rechnern für die Funktions- und Strukturvorhersage von Proteinen werden dabei selektive Datenbanksuche nach biologisch signifikanten Ähnlichkeiten sein. Zur Signifikanzabschätzung eines Proteinsequenzvergleiches (Alignment) wurde ein empirisch abgeleiteter Homologieschwellenwert definiert. Wichtigstes Merkmal ist dabei eine starke Abhängigkeit von der Länge des betreffenden Alignments. Diese Signifikanzabschätzung ermöglicht sowohl den Ausschluß von nicht verwandten Proteinen, wie auch die Detektion von schwachen Sequenzverwandtschaften. Aufgrund der Allgemeingültigkeit des Homologieschwellenwertes kann er als einfacher und effizienter zusätzlicher Filter für andere Methoden, wie z.B. schnelle Datenbanksuchen, verwendet werden. Es wurde ein neuer Algorithmus für den multiplen Sequenzvergleich entwickelt, der eine relativ geringe rechnerische Komplexität besitzt. Das Hauptmerkmal dieses Algorithmus besteht in der Ableitung von sogenannten positionsabhängigen Konservierungsgewichten, die als zusätzliche Parameter im dynamischen Programmieralgorithmus verwendet werden und zu einer deutlich gesteigerten Sensitivität bei Datenbanksuchen führt. Die programmiertechnische Auslegung des Algorithmus erlaubt die zukünftige Erweiterung auf den Vergleich einer Sequenz gegen ein Sequenzprofil bzw. den Vergleich zweier Sequenzprofile. Um auch zukünftig sensitive Datenbanksuchen in einer vertretbaren Rechenzeit durchführen zu können,, wurde das Programm auf parallele Rechner portiert. Die Ergebnisse zeigen, daß mit den heute verfügbaren massiv parallelen Rechnern ein beinahe interaktives Arbeiten möglich ist. Aufbauend auf dieser Arbeit wird derzeit im Rahmen eines europäischen Projektes die Implementierung der Profilmethoden auf Parallelrechner der neuesten Generation durchgeführt und der Nutzen für das industrielle “Protein design” bestimmt. Mit Hilfe des Homologieschwellenwertes konnte eine Datenbank für homologie-abgeleitete Proteinstrukturen (HSSP) entwickelt werden. Diese Datenbank wird der Öffentlichkeit auf verschiedenen Wegen zugänglich gemacht und hat sich als ein gewisser Standard etabliert. Die Datenbank findet dabei Verwendung im automatisierten dreidimensionalen Modellbau von Proteinstrukturen, sowie als Hilfsmittel und Datengrundlage für ein weitgestecktes Feld von statistischen und anderen theoretischen Arbeiten. Die Verwendung der Datenbank hat einen entscheidenden Beitrag bei der Entwicklung des derzeit besten Programms zur Vorhersage der Sekundärstruktur von Proteinen geleistet. Diese Vorhersagemethode basiert auf einem neuronalen Netzwerk, das die Informationen eines multiplen Sequenzvergleichs ausnutzt. Zur Berechnung der multiplen Sequenzalignments und der dazu notwendigen Datenbanksuche wird das in dieser Arbeit entwickelte Programm verwendet. Die Methode wurde in Form eines Vorhersagedienstes, der über internationale Datenleitungen verfügbar ist, der Öffentlichkeit zugänglich gemacht. Einen neuen Ansatz für die Vorhersage von Proteinstruktur bei fehlender Sequenzverwandtschaft zu einer bereits bekannten Struktur stellt die Methode für das Sequenz-Strukturalignment (“threading”) dar. Dazu wird eine dreidimensionale Struktur in Form von interatomaren Kontakten beschrieben und mit Hilfe von Präferenzparametern die Tauglichkeit einer Sequenz in eine Struktur bewertet. Die Ergebnisse zeigen, daß sowohl eine Verbesserung der abstrahierten Beschreibung für eine dreidimensionale Proteinstruktur, wie auch ein verbesserter Alignmentalgorithmus notwendig ist. Ein in der Praxis vielversprechender Ansatz ist die Verwendung von Methoden, die einerseits eine abstrahierte 3D-Beschreibung zulassen und zusätzlich einen gewissen Grad an Sequenzinformation, etwa in Form eines Sequenzprofils mit einbeziehen. Am Beispiel eines kompletten Chromosoms aus Hefe wurde eine komplexe funktionelle Genomanalyse durchgeführt. Hierbei konnten eine Reihe von biologisch interessanten Sequenzverwandtschaften aufgedeckt werden, waren jedoch mit einem hohen Arbeitsaufwand verbunden. Dabei stellte sich die ungenügende Integration der vorhanden Methoden und heterogenen Datenbanken als Hauptproblem heraus. Die dabei gesammelten Erfahrungen fließen derzeit in die Entwicklung eines integrierten Softwarepackets ein, mit dessen Hilfe es möglich sein wird, den Arbeitsaufwand, der zur Analyse von großen Datenmengen notwendig ist, drastisch zu reduzieren.
Disciplines :
Biochemistry, biophysics & molecular biology
Identifiers :
UNILU:UL-ARTICLE-2012-101
Author, co-author :
Schneider, Reinhard ;  University of Heidelberg
Language :
German
Title :
Sequenz und Sequenz-Struktur Vergleiche und deren Anwendung für die Struktur- und Funktionsvorhersage von Proteinen
Defense date :
1994
Institution :
University of Heidelberg, Germany
Degree :
Doktor rer. nat.
Available on ORBilu :
since 26 July 2013

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