Reference : Nuevas estrategias farmacológicas en el tratamiento de la psoriasis
Dissertations and theses : Doctoral thesis
Human health sciences : Dermatology
Human health sciences : Pharmacy, pharmacology & toxicology
http://hdl.handle.net/10993/27297
Nuevas estrategias farmacológicas en el tratamiento de la psoriasis
Spanish
[en] New pharmacological strategies for the treatment of psoriasis
Andres Ejarque, Rosa Maria mailto [University of Luxembourg > Faculty of Science, Technology and Communication (FSTC) > Life Science Research Unit >]
2013
Universitat de València, ​València, ​​Spain
PhD
223
[es] La psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica caracterizada por la inflamación de la piel, que viene acompañada por hiperproliferación de los queratinocitos, infiltración leucocitaria dérmica y una angiogénesis incrementada. Los mecanismos patológicos que dirigen esta patología incluyen tanto respuestas de la inmunidad innata como de la adaptativa. En la presente tesis doctoral se ha ahondado en el estudio de la respuesta fisiopatológica de los queratinocitos a los cambios que se producen en el entorno de una placa psoriásica, con el objetivo de aportar evidencia de relevancia para el desarrollo de nuevos tratamientos farmacológicos. De este modo, se ha puesto de manifiesto que los mediadores proinflamatorios presentes en el contexto psoriásico son capaces de alterar la expresión de los receptores de adenosina, nucleósido implicado en el efecto antiinflamatorio del metotrexato, produciéndose una disminución de los receptores A2B y un aumento de los A2A. Así mismo, se ha demostrado que en piel psoriásica lesional existe una sobreactivación de los transductores de señales y activadores de la transcripción (STAT) 1 y 3, pese a que se produce una disminución mayoritaria de la expresión de las Janus cinasas (Jak). Además, se ha caracterizado el papel de diversos mediadores proinflamatorios en la modulación de estas vías de señalización. Recientemente se ha puesto de manifiesto la importancia de STAT3, así como del factor de transcripción nuclear κB (NF-κB) en la patogénesis de la psoriasis. Por ello, y con el fin de obtener nuevos fármacos útiles para el tratamiento de la enfermedad, en la presente tesis hemos evaluado el potencial efecto antipsoriásico de diversos derivados de origen natural en base a su capacidad para inhibir la activación de estos dos factores de transcripción. Para ello, iniciamos nuestro estudio mediante un screening previo en la línea de macrófagos murinos RAW 264.7 de una serie de moléculas obtenidas en su mayoría de esponjas marinas, así como del condroitín sulfato (CS), proteoglicano de amplio uso en la terapéutica de la osteoartritis. La siguiente fase de nuestro proceso de cribado se realizó en cultivos primarios de queratinocitos humanos, en los que se evaluó la capacidad para inhibir la liberación de las citocinas factor de necrosis tumoral α (TNFα) e interleucina (IL)8. Estos estudios preliminares nos llevaron a la selección del derivado semisintético 4-Benzo[b]tiofen-2-il-3-bromo-5-hidroxi-5H-furan-2-ona (BTH) y del CS para su estudio en profundidad. En la última fase de nuestro estudio, el pretratamiento de queratinocitos primarios humanos con el CS inhibió la activación del NF-κB y, en consecuencia, la liberación de citocinas proinflamatorias. Además, disminuyó la translocación al núcleo de STAT3 así como su actividad transcripcional, demostrando su potencial interés como nuevo fármaco antipsoriásico. Por otro lado, el derivado semisintético BTH también disminuyó la liberación de citocinas y quimiocinas proinflamatorias gracias a su efecto inhibidor de la activación del NF-κB. Además, disminuyó la activación de STAT3 a través del bloqueo de la fosforilación en el residuo de tirosina 705 (Tyr705). Estos resultados fueron confirmados in vivo mediante dos modelos de psoriasis en ratón: la hiperplasia epidérmica inducida por 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato (TPA) y la inflamación psoriásica inducida por imiquimod. En ambos modelos, la administración tópica del BTH previno el desarrollo de lesiones psoriásicas a través de la supresión de la fosforilación del NF-κB y el STAT3, confirmando el potencial de esta molécula como nuevo fármaco antipsoriásico. Globalmente, la presente tesis arroja nueva luz sobre el papel de la adenosina y las vías de señalización del NF-κB y el STAT3 en la patogénesis de la psoriasis y pone de manifiesto la eficacia de moléculas sencillas de origen natural en la paliación de su curso, sugiriendo el potencial interés de estas estrategias farmacológicas en el desarrollo de nuevos abordajes terapéuticos para el tratamiento de esta enfermedad.
http://hdl.handle.net/10993/27297

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